Un recente studio condotto presso l’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB), affiliato all’Università della Svizzera italiana (USI), offre una risposta concreta a una domanda rimasta aperta per decenni nella comunità scientifica: come avviene l’espansione del trinucleotide CAG che causa la malattia di Huntington?
La ricerca, pubblicata sulla rivista Nature Communications, è il risultato del lavoro coordinato dal laboratorio del professor Petr Cejka e fornisce una chiave di lettura inedita sulla dinamica molecolare che porta all’instabilità genetica tipica di questa patologia neurodegenerativa.
Il ruolo delle nucleasi nel processo di espansione
La malattia di Huntington è legata a una mutazione nel gene HTT, in cui una sequenza di tre nucleotidi — CAG — si ripete un numero eccessivo di volte. Questo fenomeno causa la produzione di una proteina tossica che danneggia progressivamente i neuroni. Tuttavia, il meccanismo che porta a tale espansione nelle cellule nervose non era mai stato descritto con chiarezza.
Il gruppo di ricerca dell’IRB ha identificato un attore chiave nel processo: il complesso MutSβ-MutLγ, responsabile di incisioni nel DNA che innescano l’aumento delle ripetizioni CAG. Al contrario, la nucleasi FAN1 svolge un ruolo protettivo, impedendo che queste incisioni provochino danni irreversibili.
Come spiega lo studio, la presenza o l’assenza di un corretto equilibrio tra questi due meccanismi può determinare la stabilità o l’espansione della sequenza CAG, chiarendo così uno degli aspetti più enigmatici della patogenesi della malattia.
Dalla scoperta alla prospettiva terapeutica
L’importanza di questo risultato non è soltanto teorica. Capire come avviene l’espansione del trinucleotide apre la strada a nuove strategie per limitare o rallentare la progressione della malattia di Huntington. Intervenire sui fattori che regolano le nucleasi coinvolte potrebbe rappresentare una futura via terapeutica capace di modulare la patologia alla radice, agendo direttamente sul DNA.
Come sottolineano gli autori, questa scoperta collega decenni di osservazioni genetiche a un meccanismo molecolare concreto, trasformando ipotesi in dati verificabili.
Una collaborazione di ricerca svizzera e internazionale
Il lavoro, intitolato “Mechanism of trinucleotide repeat expansion by MutSβ-MutLγ and contraction by FAN1”, è stato firmato da Issam Senoussi, dottorando presso l’IRB, insieme a Valentina Mengoli, Arianna Cerana, Andrea Rinaldi, Simone G. Moro e Andrés Marco, bioinformatico del team Data Curators.
L’insieme di competenze multidisciplinari — dalla biologia molecolare alla bioinformatica — ha permesso di tradurre anni di sperimentazione in una comprensione più profonda della malattia di Huntington, offrendo nuove basi per la ricerca clinica e farmacologica.
Verso una nuova era nello studio delle malattie neurodegenerative
Questa scoperta, nata in Ticino e pubblicata su una delle riviste scientifiche più autorevoli al mondo, rappresenta un contributo significativo alla comprensione delle malattie genetiche complesse. Il lavoro del laboratorio Cejka conferma il ruolo di primo piano che la ricerca svizzera riveste nel panorama internazionale e suggerisce che, un giorno, intervenire sulle cause molecolari della malattia di Huntington potrebbe non essere più soltanto un obiettivo teorico, ma una possibilità concreta.
Riferimento:
Senoussi, I., Mengoli, V., Cerana, A. et al. Mechanism of trinucleotide repeat expansion by MutSβ-MutLγ and contraction by FAN1. Nature Communications 16, 9445 (2025). doi.org/10.1038/s41467-025-09445-y
